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Inestabilidad cromosómica y cáncer; una esperanza de futuro

Posted by on Jun 28, 2013 | 4 comments

Inestabilidad cromosómica y cáncer; una esperanza de futuro

En general, el cáncer surge como una acumulación tanto de mutaciones como de alteraciones cromosómicas y epigenéticas, actuando sobre vías moleculares relacionadas con el desarrollo tumoral y llevando a un fenotipo que ha sido bien definido por Hanahan y Weinberg (1,2). La inestabilidad genómica, por tanto, es una característica común en todos los tipos de cáncer, pero cuándo surge esta inestabilidad y cuáles son las bases moleculares son cuestiones que solo se han empezado a responder.

Existen varios tipos de inestabilidad genómica, las dos principales son la inestabilidad en los microsatélites (regiones repetitivas del DNA; 1-5 nucleótidos repetidos 5-100 veces) y la inestabilidad cromosómica, que refiere a cambios tanto estructural como en el número de los cromosomas y afecta aproximadamente al 85-90% de todos los tumores. La relación entre cambios en los cromosomas y el cáncer se estableció hace más de 100 años (3,4). Las alteraciones cromosómicas se van adquiriendo y seleccionando a lo largo del desarrollo tumoral en un proceso evolutivo, en el que solo las células que adquieren ventajas, sobreviven. Estas ventajas que deben adquirir las células son varias y todas importantes para la progresión tumoral, como son ventajas proliferativas, escape de la apoptosis y otras formas de muerte celular, un bajo nivel inmunogénico, adquisición de características invasivas y migratorias y resistencia a fármacos en etapas más tardías, entre otras (figura 1) (1,2).

Los procesos que llevan a la adquisición de un fenotipo de inestabilidad cromosómica aún no son del todo comprendidos y muchos grupos de investigación trabajan en este tema.

División Celular Diagnostrum

Figura 1. Conjunto de ventajas adquiridas por las células tumorales durante el desarrollo cancerígeno. Modificado de Hanahan, D. and R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011

Un importante tipo de inestabilidad cromosómica se da a nivel de los centrómeros, que son el lugar físico de los cromosomas cuya función es anclar los microtubulos del huso acromático durante la mitosis (figura 2), es decir son un punto clave para la división de las células.

Se ha comprobado que esta región es un punto caliente de roturas en muchos tipos de cáncer (5,6) y en especial en tumores de cabeza y cuello, donde se ha demostrado que la rotura es exactamente a nivel de la cromatina pericentromérica y que defectos en la metilación del DNA de esta región, podría estar relacionado con su fragilidad (7,8). Además, la importancia de la inestabilidad de los centrómeros es fundamental ya que es una región altamente recombinogénica, lo que facilita la reestructuración cromosómica, alterando la expresión de miles de genes simultáneamente.

División Celular Diagnostrum

Figura 2. Región del centrómero, presente en todos los cromosomas y lugar donde se conectan los microtúbulos del huso acromático, durante la mitosis.

Una nueva era de fármacos podrían estar a la vuelta de la esquina, son fármacos capaces de actuar solo en células aneuploides (con un número o estructura incorrecta de los cromosomas), lo que los haría muy específicos contra las células tumorales. Esto es posible dado que la aneuploidia confiere ciertas ventajas como he descrito anteriormente pero también tiene desventajas, tales como el estrés energético celular, defectos en el ciclo celular, gran expresión de proteínas que pueden llevar a un estrés proteo-tóxico, un incremento de la sensibilidad a condiciones que interfieren con la traslación de proteínas, su plegamiento y su recambio (9,10), todo esto lleva a un estado conocido como “respuesta a estrés por aneupoidia”, y estas desventajas puedes ser explotadas y amplificadas por fármacos que afectan únicamente a las células tumorales.

Un fármaco capaz de actuar solo en estas células aneupolides es la Griseofulvina, que se obtiene de tres tipos de Penicillum. Este fármaco impide que las células cancerosas consigan dividirse en dos células hijas, por interferir en los microtubulos del huso acromático durante la mitosis, cuando las células sufren geometrías irregulares durante la mitosis (figura 3), lo que hace este fármaco es inhibir el agrupamiento de los centrosomas supernumerarios (11).

División Celular Diagnostrum

Figura 3. La imagen A muestra una célula normal en división, en verde se ven los microtúbulos que forman el huso acromático, mientras que en la imagen B se ve una célula tumoral con un huso acromático con una geometría irregular, con tres centrosomas.

 

Otros fármacos se han desarrollado contra el proteasoma, que es la maquinaria de destrucción de las proteínas celulares. El recambio proteico adecuado y deshacerse de proteínas con un mal plegamiento es sumamente necesario para impedir que interfieran en otras funciones celulares, las células tumorales deben tener muy activo este sistema de destrucción proteico ya que sufren de una sobre expresión proteica y muchas de ellas no adquieren un correcto plegamiento, todo esto ha hecho que el proteasoma sea una atractiva diana terapéutica (12). Un fármaco prometedor en este campo sería un inhibidor de la proteína que asiste al plegamiento de otras proteínas HSP70, el fármaco 17-AGG (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin) inhibe el correcto plegamiento de las proteínas y el acumulo de proteínas mal plegadas lleva a la muerte células por apoptosis, debido a la gran producción proteica de las células tumorales, estas son mucho más sensibles que las células normales (13).

Otra de las desventajas que pueden ser explotadas son los desajustes metabólicos, las células tumorales tienden a un gran consumo de glucosa por vías anaerobias, conocido como efecto Warburg (14). Debido a la gran tasa de crecimiento en las células tumorales, estas son mucho más sensibles a fármacos que interfieren en el metabolismo que las células normales. Un fármaco que interfiere en el balance energético de la célula es AICAR (5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside), este fármaco interviene en la regulación de las vías metabólicas (13).

Otra generación de fármacos tiene como objeto interactuar con el complejo sistema de regulación que rige la división celular o mitosis, algunos inhibidores de proteínas claves del punto de control mitótico han mostrado tener un efecto antiproliferativo de las células tumorales, como el inhibidor de la proteína MSP1 (NMS-P715) (15) y se han desarrollado varios inhibidores de las proteínas AURORA quinasa, al menos 20 de ellos se encuentran en ensayos clínicos (16).

 

Así pues, es posible que en un futuro no muy lejano un nuevo grupo de fármacos estén disponibles en la clínica, esto no significará el final del cáncer pero serán una herramienta muy útil que podrá mejorar la vida de muchas personas.

 

 Bibliografía:

1. Hanahan, D. and R.A. Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell, 2000. 100(1): p. 57-70.

2. Hanahan, D. and R.A. Weinberg, Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 2011. 144(5): p. 646-74

3. Von Hansemann, D., Ueber asymmetrische Zellteilung in Epithelkrebsen und deren biologische Bedeutung. Virchows Arch. Patholog. Anat., 1890. 119: p. 299–326.

4. Boveri, T., in Zur frage der enstehung maligner tumoren Gustav Fischer Verlag, Jena, 1914.

5. Beroukhim, R., et al., The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature, 2010. 463(7283): p. 899-905

6. Bignell, G.R., et al., Signatures of mutation and selection in the cancer genome. Nature, 2010. 463(7283): p. 893-8.

7. Martínez JG, et al., Localization of centromeric breaks in head and neck squamous cell carcinoma. Cancer Genet. 2012 Dec;205(12):622-9.

8. Martínez JG, et al., Hypomethylation of LINE-1, and not centromeric SAT-α, is associated with centromeric instability in head and neck squamous cell carcinoma.

Cell Oncol (Dordr). 2012 Aug;35(4):259-67.

9. Williams, B.R., et al., Aneuploidy affects proliferation and spontaneous immortalization in mammalian cells. Science, 2008. 322(5902): p. 703-9.

10. Gasch, A.P., et al., Genomic expression programs in the response of yeast cells to environmental changes. Mol Biol Cell, 2000. 11(12): p. 4241-57.

11. Rebacz, B., et al., Identification of griseofulvin as an inhibitor of centrosomal clustering in a phenotype-based screen. Cancer Res, 2007. 67(13): p. 6342-50.

12. Chen, D. and Q.P. Dou, The ubiquitin-proteasome system as a prospective molecular target for cancer treatment and prevention. Curr Protein Pept Sci, 2010. 11(6): p. 459-70.

13. Tang, Y.C., et al., Identification of aneuploidy-selective antiproliferation compounds. Cell, 2011. 144(4): p. 499-512.

14. Warburg, O., On the origin of cancer cells. Science, 1956. 123(3191): p. 309-14.

15. Colombo, R., et al., Targeting the mitotic checkpoint for cancer therapy with NMS-P715, an inhibitor of MPS1 kinase. Cancer Res, 2010. 70(24): p. 10255-64

16. Dar, A.A., et al., Aurora kinase inhibitors–rising stars in cancer therapeutics? Mol Cancer Ther, 2010. 9(2): p. 268-78.

Y no te pierdas este otro artículo de Jorge García:

Cáncer de Orofaringe relacionado con el Virus del Papiloma Humano: una preocupación creciente

 

4 Comments

  1. Dr. García. A mi hijo acaban de detectarle inestabilidad cromosómica. Tiene solo 14 años y aunque hoy está sano, mi gran esperanza es encontrar alguna alternativa que me permita hacer algo para mejorar el panorama y no simplemente conformarme con esperar lo peor. Su página es tal vez una de las pocas que me infunde esperanzas, por eso acudo a usted. No tengo idea siquiera en qué ciudad o país se encuentra usted, pero solo le pido que me ayude, que me oriente. Dios lo bendiga.

  2. Hola Claudia soy de Oviedo (España). No soy medico soy Dr. en Bioquimica pero he trabajado muchos años en la inestabilidad cromosomica. Estos farmacos estan actualmente en ensayos clinicos para algunos tipos de cancer. Esto quiere decir que aun no estan disponibles en la clinica deben conocerse bien los posibles efectos adversos y su eficacia con pacientes. Pero segun mi experiencia espero que pronto esten disponibles para los pacientes. Te deseo todo lo mejor a ti y a tu hijo, no pierdas nunca la esperanza porque hay cientos de cientificos en todo el mundo trabajando en este tema. Un afectuoso saludo

  3. hola Jorge buenas tardes, nos hicimos una prueba de fragilidad mi esposo y yo a mi me salio del 9% y mi esposo 8% nos mandaron un tratamiento para bajar los niveles. nos enviaron esta prueba por que tubimos una bebita hermosa con sindrome de edwards q lamentablemente fallecio hace una año. cree ud. q haya probabilidades de tner un bbe sano.
    cuanto es la el tiempo y calidad de vida para una persona con fragilidad.
    agradezco de antemano sus comentarios
    recién nos enteramos de esto

    • Hola Maria, lamento mucho tu perdida. En cuanto a tu pregunta, es un poco complicado para mi, yo no soy medico soy investigador bioquímico. En mi opinión siempre tendrías un cierto riesgo de concebir hijos con anomalías cromosómicas pero no sabría decirte si es el 10% o el 70%, dependería de varios factores, con solo una prueba de fragilidad cromosómica es difícil saber. Probablemente la mejor opción que tendrías es la fecundación in vitro, no se si esta es una buena opción para vosotros, pero creo que es la mejor forma de estar seguros de que ninguna anomalía estará presente. Siento no ser de mas ayuda, y por supuesto te recomiendo que consultes todo esto con un genetista profesional, seguramente el podrá ayudarte mucho mas que yo. Un abrazo

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